中国科学院昆明植物研究所植物化学与天然药物全国重点实验室耿长安研究员团队取得重要科研进展，成功证实胆酸衍生物可作为新型降糖先导分子，攻克了传统降糖靶点药物选择性差、安全性不足等行业痛点，为2型糖尿病创新药物研发提供了全新方向与坚实的科学支撑。相关研究成果已发表于药物化学领域经典期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》，同时团队已依托该成果申请中国发明专利，完成核心技术自主知识产权布局。

据悉，2型糖尿病是全球高发的慢性代谢性疾病，长期血糖失控会诱发心血管病变、肾功能损伤、神经病变等多种严重并发症，严重威胁人类健康。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）作为胰岛素和瘦素信号通路的关键负调控因子，是治疗2型糖尿病的核心靶点。但长期以来，全球范围内研发的PTP1B抑制剂普遍存在靶点选择性弱、口服生物利用度低、潜在毒副作用等问题，极大制约了临床转化应用，新型安全降糖药物的研发迫在眉睫。

针对这一技术瓶颈，昆明植物所研究团队深耕天然药物创新研发领域，依托云南特色天然药物资源，基于分子杂交创新策略，围绕胆酸骨架开展系统性结构修饰与优化，精准设计并人工合成了37个结构多样的胆酸衍生物化合物。经过多层次活性筛选与机制验证，团队成功锁定核心活性分子——4-氟苯丙氨酸衍生物（6h），展现出优异的降糖活性与成药潜力。

实验数据显示，该核心化合物对PTP1B靶点具有显著的抑制活性，IC50低至32.70 μM，且具备优异的靶点选择性，PTP1B/TCPTP选择性指数大于7，可精准靶向降糖通路，有效规避脱靶效应。机制研究明确，6h为PTP1B可逆混合型抑制剂，能与靶点酶形成1:1稳定复合物，通过氢键与疏水作用结合酶活性位点，改变酶蛋白构象、抑制酶活性，进而正向调控胰岛素信号通路，从根源上改善胰岛素抵抗问题。

细胞与动物模型试验充分验证了其降糖实效。在胰岛素抵抗HepG2细胞实验中，20μM浓度的6h可显著促进细胞葡萄糖摄取，降糖效果与临床常用阳性药物罗格列酮持平。在模式动物实验中，该化合物可剂量依赖性改善机体葡萄糖耐量、丙酮酸耐量，全面提升胰岛素敏感性；在STZ诱导的2型糖尿病小鼠模型中，可有效降低空腹及随机血糖，稳定调控血糖水平，降糖疗效明确且稳定。

安全性与成药性评估结果十分亮眼。ADMET预测分析表明，该胆酸衍生物具备良好的口服吸收效率与肠道渗透性，不会抑制人体核心药物代谢酶活性，无基因诱变风险，心脏、肝脏毒性风险极低，安全用药窗口宽阔，完美解决了传统PTP1B抑制剂安全性短板，具备极佳的临床转化潜力。同时，团队通过构效关系分析，明确了3-羟基-7-氧代甾体母核、羧酸基团及吸电子芳烃取代等核心活性结构，为后续分子优化、新药迭代研发提供了精准的理论依据。

业内专家表示，此次研究首次系统阐明了胆酸骨架作为新型选择性PTP1B抑制剂的构效关系、分子作用机制及体内降糖药效，突破了传统降糖药物的研发局限。胆酸衍生物作为全新降糖先导分子，开辟了天然来源创新降糖药物的研发新赛道，不仅丰富了糖尿病治疗的候选药物体系，更为难治性胰岛素抵抗型糖尿病的精准治疗提供了全新解决方案。

据了解，该系列研究工作获得中国科学院“西部之光”交叉团队项目、中国科学院B类先导专项、云南省基础研究计划、国家重点研发计划等多项国家级、省部级项目资助。下一步，研究团队将持续推进先导分子的结构优化、药效放大试验及制剂研发工作，加快推动该成果从实验室基础研究向临床应用转化，力争早日研发出安全、高效、可及的新型降糖药物，助力代谢性疾病临床治疗水平升级。